Rocío Ángeles García Becerra es Bióloga, Maestra y Doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Actualmente, es Investigadora en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de la UNAM – Unidad Periférica Instituto Nacional de Cancerología, donde lidera proyectos de investigación enfocados en el restablecimiento de terapias contra el cáncer de mama. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores, tutora de Maestría y Doctorado en Ciencias Biológicas, Bioquímicas y Biomédicas de la UNAM, y forma parte del Programa de Cáncer de Mama del IIB. Su trabajo está apoyado por PAPIIT, SECTEI y SECIHTI.
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Una de las preguntas más desconcertantes para una persona que ha superado un cáncer es: ¿cómo puede regresar la enfermedad diez, quince o incluso veinte años después? La explicación no siempre es que haya aparecido un cáncer nuevo. En algunos casos, unas pocas células del tumor original pudieron desprenderse antes de que éste fuera diagnosticado, viajar por la sangre y alojarse en otros órganos, como la médula ósea, el pulmón o el hígado. Algunas mueren, mientras que otras pueden sobrevivir durante mucho tiempo sin desarrollar un tumor detectable. A este fenómeno se le conoce como dormancia tumoral, un estado en el que las células cancerosas permanecen “dormidas” o bajo control durante meses, años o incluso décadas.
Decir que una célula cancerosa “duerme” es una metáfora. La célula no está muerta: puede permanecer viva y adaptarse al ambiente que la rodea, pero deja de multiplicarse temporalmente. A este estado de reposo reversible se le denomina quiescencia. Esto representa un problema porque muchos tratamientos contra el cáncer son particularmente eficaces contra células que se dividen rápidamente; una célula en reposo puede ser más difícil de eliminar.
Existen diferentes formas de dormancia. Algunas células permanecen individualmente en reposo, mientras que en otros casos se forman micrometástasis, pequeños grupos de células cancerosas que han llegado a otro órgano, pero son demasiado pequeños para ser detectados mediante los estudios de imagen convencionales. En ellas puede existir un equilibrio: algunas células se multiplican mientras que otras mueren, evitando que el grupo aumente de tamaño. Su crecimiento también puede estar limitado por la falta de una red suficiente de vasos sanguíneos que proporcione oxígeno y nutrientes.
Pero ¿qué mantiene dormidas a estas células? Actualmente sabemos que no depende únicamente de la célula cancerosa. También es fundamental el microambiente, es decir, el conjunto de células, vasos sanguíneos, moléculas y estructuras que la rodean. Algunas células tumorales diseminadas, aquellas que abandonaron el tumor original y llegaron a otros tejidos, encuentran lugares que funcionan como verdaderos refugios, donde pueden alojarse y sobrevivir durante largos periodos.
El sistema inmunitario también desempeña un papel importante. Mediante la llamada vigilancia inmunitaria, algunas células de defensa pueden reconocer y mantener bajo control a las células tumorales residuales, estableciendo un equilibrio que, durante cierto tiempo, impide el crecimiento de un nuevo tumor.
La gran pregunta es entonces: ¿qué hace que una célula dormida vuelva a “despertar”? Todavía no conocemos completamente la respuesta. Estudios experimentales indican que cambios en el microambiente, la formación de nuevos vasos sanguíneos, modificaciones en las estructuras que rodean a las células y ciertos procesos inflamatorios pueden favorecer su reactivación. Cuando esto ocurre, las células vuelven a multiplicarse y eventualmente pueden producir una metástasis, es decir, un tumor localizado en un órgano distinto de aquel donde se originó inicialmente el cáncer.
El cáncer de mama constituye uno de los mejores ejemplos de recurrencia tardía: la reaparición de la enfermedad muchos años después del diagnóstico y del tratamiento inicial. Esto ocurre especialmente en algunos tumores con receptores de estrógeno positivos, cuyas células pueden ser estimuladas por estas hormonas. Estudios que han seguido durante décadas a miles de mujeres muestran que el riesgo de recurrencia puede persistir durante muchos años después del tratamiento. Esto ayuda a comprender la importancia del seguimiento médico a largo plazo.
Otro campo particularmente interesante es la biopsia líquida, un análisis de sangre con el que pueden detectarse señales moleculares del cáncer. Una de ellas es el DNA tumoral circulante o ctDNA, pequeños fragmentos de material genético liberados por las células tumorales a la sangre. Algunos estudios han detectado estas señales meses e incluso años antes de que una recurrencia sea visible por métodos convencionales. Sin embargo, encontrar ctDNA no implica necesariamente haber localizado una célula dormida, ni sabemos todavía si tratar inmediatamente a todas las personas con un resultado positivo mejorará su supervivencia.
Quizá el aspecto más estimulante de esta investigación sea la posibilidad de evitar una recurrencia en lugar de esperar a tratarla cuando ya ha ocurrido. Actualmente se estudian varias estrategias: mantener dormidas las células residuales, eliminarlas mientras están en ese estado, impedir las señales que provocan su reactivación o ayudar al sistema inmunitario a reconocerlas y destruirlas.
También se investigan mecanismos que permiten a estas células sobrevivir, como la autofagia, mediante la cual reciclan algunos de sus componentes para obtener energía y resistir condiciones adversas, así como vías moleculares relacionadas con el crecimiento y la supervivencia celular. Los primeros estudios clínicos dirigidos específicamente contra células tumorales dormidas han comenzado a arrojar resultados interesantes. Sin embargo, debemos ser prudentes: todavía no existe un tratamiento aprobado cuyo objetivo específico sea eliminar estas células para prevenir una metástasis futura. Gran parte de este conocimiento proviene de modelos experimentales y de investigaciones clínicas que aún requieren confirmación.
La dormancia tumoral está cambiando nuestra manera de pensar sobre el cáncer. Durante mucho tiempo, el objetivo fundamental fue eliminar el tumor que podíamos observar. Hoy también empezamos a preguntarnos qué sucede con aquellas células que no podemos ver.
Tal vez en el futuro podamos detectar la enfermedad residual, es decir, las pequeñas cantidades de células cancerosas que permanecen después del tratamiento, identificar cuáles están dormidas y cuáles están a punto de reactivarse, y actuar antes de que aparezca una metástasis detectable.
El gran desafío ya no sería solamente tratar el cáncer cuando regresa, sino impedir que esas células que permanecieron silenciosas durante años algún día vuelvan a despertar.